Los primeros datos sobre la actividad humana en la comarca se remontan al Calcolítico. A ésta época pertenecen los grabados rupestres -o petroglifos- más antiguos de un conjunto de arte prehistórico que abarca un arco temporal comprendido entre el 4000 a. C a Época Romana. Si, en cambio, se tienen en cuenta las representaciones de pintura esquemática de las Batuecas, en las proximidades de Las Mestas, los primeros vestigios de poblamiento pueden retrotraerse al 8.000 a. C. La ocupación de Las Hurdes debió de ser, sin embargo, intermitente y no dio lugar a núcleos habitados relevantes, que tampoco han conocido un desarrollo en épocas más recientes. El ídolo-estela de El Cerezal, actualmente en el Museo Provincial de Cáceres, es el testimonio más destacado de la Prehistoria hurdana.

La Romanización se engloba dentro de la Provincia de Lusitania, si bien las evidencias arqueológicas de éste periodo son meramente testimoniales. Con la invasión árabe, probablemente Las Hurdes se vieron despobladas, si bien la leyenda recogida por Lope de Vega en una de sus obras, "Las Batuecas del duque de Alba", habla de grupos humanos aislados descendientes de los godos a finales del siglo XVII. Más allá de las elucubraciones del escritor, los primeros testimonios escritos sobre algunas alquerías se remontan a finales del siglo XII, citándose los nombres de "Riomalo", Batuecas, "Mestas" y "Ovejuela". El pastoreo de cabras introducirían nuevamente al hombre en estas tierras y la estabilización de algunas majadas daría lugar a las primeras alquerías estables.
En 1289 "la dehesa de Jurde" es cedida por la Villa de Granadilla a La Alberca, dando comienzo una época de sumisión a la villa salmantina que se prolongaría durante siglos para más de la mitad de la Comarca, la dependiente del Concejo de Nuñomoral. La otra parte, perteneciente al Concejo de lo Franqueado se vería exenta del vasallaje a los albercanos. En el siglo XVI se estableció un censo enfiteútico sobre los habitantes de Las Hurdes. Es también en ésta época cuando la Leyenda Negra empieza a cobrar fuerza y cuando Lope, basándose en las noticias del licenciado Alonso Sánchez, escribe su pieza teatral. La fascinación creada por la pieza teatral hace que, en adelante, sean muchos los que escriban sobre la comarca, aumentando el bulo.
Ya en el siglo XIX, tras desligarse del yugo albercano, con la división provincial de Javier de Burgos, en 1833, los visitantes ilustres de la comarca, que es también un lugar para desterrados, empiezan a crecer. El doctor Bide, en 1892, después de viajar por Las Hurdes, presenta un informe en el "Boletín de la Sociedad Geográfica de Madrid", que denuncia las difíciles condiciones de vida de Los Hurdanos. La Sociedad "Esperanza de Las Hurdes", dirigida por Francisco Jarrín, obispo de Coria, inicia obras caritativas en la Comarca, que tienen su punto álgido con el I Congreso Nacional de Hurdanos y Hurdanófilos, en 1908. En 1904, Gabriel y Galán recita "La Jurdana". En 1913, Unamuno dedica un capítulo de "Andanzas y Visiones Españolas" a Las Hurdes, denunciando aún más las condiciones sanitarias de sus habitantes. Posteriores informes de Marañón y Legendre, consul francés en Madrid, hacen que Alfonso XIII se decida a visitar la comarca en 1922. Tras la Visita Real surgen iniciativas para promocionar el desarrollo hurdano, primando el factor asistencial. Tras la Guerra Civil, el dictador Francisco Franco pone en marcha un plan para la comarca cuya base es la repoblación forestal de grandes masas de pinares. Los jornales que estos trabajos proporcionan a los hurdanos ayudan a paliar el hambre y frenan la emigración pero acaban con un ecosistema propicio para el pastoreo y la apicultura, los dos principales sectores de la economía hurdana. En 1976, se produce un nuevo intento de desarrollo, el Plan Hurdes de Manuel Fraga Iribarne. Pese a la buena acogida entre los hurdanos no tarda en descubrirse el poco efecto en la comarca. Crece, como nunca, la despoblación y los incendios forestales arrasan Las Hurdes. En 1988, el II Congreso Nacional de Hurdanos y Hurdanófilos, organizado por AS-Hurdes, demanda mayor participación de los hurdanos en las políticas que afectan directamente a la comarca. El congreso cuenta con la participación de especialistas de renombre pero, en líneas generales, en nivel de sus participantes es claramente inferior al de 1908. En la década de los Noventa el turismo crece en Las Hurdes y se consolida como una nueve fuente de ingresos. La Visita Real de 1998, trata de ser utilizada por los hurdanos para ofrecer una imagen de normalidad pero a su vez para ofrecer a la sociedad un lugar con características singulares. Los planes de desarrollo rural, con fondos FEDER, que, poco después, apuestan por el turismo consiguen que el turismo se consolide como gran fuente de ingresos en la comarca junto con la apicultura y el olivar.
Pese a todo, la situación actual de Las Hurdes sigue siendo difícil y la pérdida y el envejecimiento de población su principal lastre. Los municipios de Caminomorisco y Pinofranqueado han conocido cierto desarrollo pero en Nuñomoral, Casares de las Hurdes y Ladrillar la recesión es muy fuerte.