En el emplazamiento de Plasencia se han encontrado restos de un castro celta. Durante el Imperio Romano fue un campamento militar de las legiones romanas, y posteriormente un alcázar árabe, hasta que fue reconquistada por Alfonso VIII de Castilla y refundada como Ciudad Libre en 1186 con el lema "Ut placeat Deo et Hominibus" (para agrado de Dios y de los hombres). En ese mismo año se empezó la construcción de su muralla defensiva.

En el año 1195, como consecuencia de la batalla de Alarcos, fue conquistada por los almohades, liderados por Abu Yaqub Yusuf al-Mansur. Dos años después pasaría nuevamente a poder del rey castellano, quien ordenó acabar su amurallamiento, finalizado en 1201.
Desde 1189 Plasencia dispuso de sede episcopal con jurisdicción sobre Béjar, Medellín y Trujillo. Por deseo de su obispo Don Juan de Carvajal se crearon los Estudios de Humanidades, siendo los primeros estudios generales de rango universitario que tuvo Extremadura, en 1446.
En el Fuero de Plasencia se manifiestan de forma expresa los dos poderes que deben gobernar en la ciudad y su concejo: por una parte el Corregidor, como representante del Monarca y los regidores; y por otra el Cabildo catedralicio, a la cabeza de la Diócesis placentina.
Plasencia fue ciudad de realengo hasta 1442, cuando se dio a Pedro de Zúñiga, por concesión del rey Juan II de Castilla con el título de Condado. En 1488, gracias a la presión del concejo, y de la nobleza que formaba el gobierno municipal (contrarios al Duque Álvaro de Zúñiga), la ciudad pasó a manos de los Reyes Católicos.
Entre 1529 y 1531 residió en Plasencia el compositor Cristóbal de Morales, que desempeñó allí el cargo de maestro de capilla.
La ciudad ha participado en varios hechos relevantes de la historia de España a lo largo de los siglos, como la Batalla de las Navas de Tolosa, la rebelión de los Comuneros de Castilla y las campañas de Flandes e Italia